El 22 de septiembre de 1946, Iberia inició sus vuelos regulares a Buenos Aires, desde Madrid. Habían transcurrido más de veinte años desde que el legendario piloto Ramón Franco volase a través del Atlántico, de Palos de Moguer a Buenos Aires con escalas en Las Palmas, Cabo Verde, la isla de Fernando de Noronha, Natal, Río y Montevideo, a bordo del Plus Ultra. Cuando empezaron a volar los DC-4 de Iberia, la aerolínea programó escalas en Villa Cisneros, Natal y Río de Janeiro, pero fue necesario añadir otra en Montevideo debido a que el Gobierno uruguayo la impuso para autorizar el vuelo a través del espacio aéreo de su país.

En el vuelo inaugural la tripulación estuvo dirigida por los comandantes Jose María Ansaldo, Teodosio Pombo y Fernando Martínez Paz. El presidente y el gerente de Iberia junto con el director general de aviación Civil, sus representantes en la compañía, personal administrativo de Iberia y una comisión del ministerio de Comercio, presidida por el subsecretario, formaron el pasaje.

Iberia fue la primera línea europea en establecer conexiones aéreas con Buenos Aires, poco después de que finalizara la II Guerra Mundial. Se adelantó a las compañías de bandera de Francia, Italia, Alemania y Holanda que también tenían proyectos para efectuar este enlace aéreo.

El trayecto hasta Buenos Aires el DC-4 lo cubría con unas 30 horas de vuelo, a lo que había que añadir los tiempos en las escalas. En el viaje hacia el oeste se pasaba una noche a bordo, pero en el de vuelta eran dos las noches por lo que Iberia construyó un lujoso establecimiento en Villa Cisneros donde pernoctarían los viajeros y las tripulaciones, después de la cena que también se servía en el hotel. Sin embargo, a los pasajeros no les resultó grata una estancia tan larga en el desierto, que se producía cuando ya faltaba muy poco para llegar a España y la compañía terminó cancelando la pernocta. Además, la escala en Villa Cisneros se sustituyó por otra en Cabo Verde, aeropuerto de la isla de La Sal, cuando Portugal abrió sus instalaciones al tráfico.

Los DC-4 tenían capacidad para llevar 44 asientos, pero en los primeros vuelos a Buenos Aires, con una frecuencia semanal, se configuraron con 24 pasajeros y el resto del espacio se empleó para transportar repuestos que se depositaban en las escalas, y literas para el descanso de tres tripulaciones completas. De este modo un mayor número de pilotos se pudo familiarizar con las características de la línea en poco tiempo.

La navegación a través del océano exigía llevar a bordo personal cualificado para tomar alturas astronómicas con un sextante, cada dos horas, a través de la cúpula de cristal de los DC-4 en la cabina de vuelo.

Los primeros vuelos trasatlánticos también plantearon a Iberia la necesidad de contratar y formar personal para que se ocupara de la seguridad y el confort de los pasajeros. A los directivos de la empresa Iberia no les gustaba el nombre de camareras o aeromozas y menos los extranjerismos como stewardess, por lo que hicieron una consulta a la Real Academia de la Lengua que sugirió la designación de ‘provisoras’, un nombre que tampoco fue del agrado de los gerentes de la compañía. Así es como surgió la palabra azafata, un vocablo en desuso que se refería al personal de servicio de la reina encargado de ayudarla a colocarse y quitarse vestidos y alhajas.

Otra cuestión que tuvo su importancia, en la España de los años 1940, era la misa dominical. El vuelo salía de Barajas los sábados por la mañana y no llegaba a Buenos Aires hasta el domingo por la tarde. Iberia realizó algunas consultas y constató que la celebración de la misa a bordo no estaba autorizada por la Iglesia. Los obispos de Madrid-Alcalá, y el de Natal se las ingeniaron para que pudieran celebrarse misas en un improvisado cobertizo en el aeropuerto de la ciudad brasileña, poco después de que aterrizara el avión de Iberia, al cabo de su travesía oceánica.

A pesar del elevado coste de los billetes (7250 pesetas), incluso cuando finalizaron los primeros vuelos de prueba y se ofertaron las 44 plazas, el coeficiente de ocupación de la línea fue del 80%.

El año 1946 Iberia inauguró sus vuelos trasatlánticos y consiguió equilibrar sus cuentas, con unos ingresos de 37,1 millones de pesetas; el Estado español no tuvo que desembolsar ninguna subvención. Después de pagar impuestos, la sociedad abonó un dividendo de 1 268 000 pesetas, además de repartir entre sus empleados gratificaciones extraordinarias de más de un millón de pesetas.